Carcinoma screening based on exhaled breath

Projekt v rámci medzivládnych dohôd o vedecko-technickej spolupráci SK-AT-00206

Doba riešenia: 07/2006 - 12/2007

Slovenský názov: Monitorovanie karcinómu pľúc pomocou analýzy vydychovaných plynov

Vedúci projektu SR: Doc. RNDr. Viktor Witkovský, CSc.

Vedúci projektu AT: prof. Anton Amman

Spoluriešiteľské inštitúcie: Ústav merania SAV, Medical University of Innsbruck, Austria

Finančné zabezpečenie v SR: pridelené: 120 tis. Sk, čerpané: 40 tis. Sk

Ciele projektu

• Výskum dobre definovaných a teoreticky optimálnych procedúr na diskrimináciu a klasifikáciu možných pacientov, za použitia klasických parametrických metód, štatistických neparametrických metód, metód založených na všeobecných linárnych modeloch, za použitia penalizačných členov v klasifikačných algoritmoch.
• Výskum citlivosti, špecifickosti, pozitívnej a negatívnej prediktívnej hodnoty, ROC krivky, s cieľom dokázať klinickú účinnosť. Hlavnou matematickou úlohou bude optimalizácia klasifikačných algoritmov.
• Trénovanie klasifikačných procedúr. Je dôležité charakterizovať distribučné vlastnosti vybraných mier (napr. koncentrácie určitých zložiek vydychovaného plynu), nájsť optimálnu metódu výberu premenných založenú na rôznych kritériách. Typické hodnoty vybraných zložiek vydychovaného plynu budú charakterizované (odhadované, testované, porovnávané) pre každú s uvažovaných skupín.
• Analýza základných štatistických vlastností mnohorozmerných napozorovaných dát u pacientov s rakovinou a u zdravých ľudí z kontrolnej skupiny (skupiny budú ďalej delené podľa faktorov ako je napr., fajčenie, vek, pohlavie, atď.).
• Výskum vhodných jednorozmerných a mnohorozmerných štatistických modelov a metód pre analýzu dát s nerovnakými rozptylmi,
• na určenie porovnávacej referenčnej hodnoty,
• na určenie neistoty tejto hodnoty,
• na určenie stupňa ekvivalencie medzi jednotlivými zúčastnenými laboratóriami.

Dosiahnuté výsledky

V roku 2006 sa riešenie projektu sústredilo predovšetkým na výskum štatistických metód vhodných na klasifikáciu meraní koncentrácie prchavých organických zložiek vo vydychovanom plyne pomocou analytického prístroja PTR-MS (Proton Transfer Reaction-Mass Spectrometer - Ionicon Analytik GmbH, Innsbruck, Austria), prípravu vhodných algoritmov a analýzu dát dodaných z Medical University Innsbruck.

Počas mesačného pobytu Mgr. Svorada Štolca v Medical University of Innsbruck (august 2006) bolo vykonaných viacero experimentov s cieľom odhaliť distribúciu meraných hodnôt koncentrácií prchavých zložiek vo vydychovanom plyne zdravých jedincov. Experimenty boli zacielené konkrétne na charakterizáciu reprodukovateľnosti a stability meraní pomocou PTR-MS. Experimenty poukázali na určité problémy so stabilitou niektorých prchavých organických látok v nameraných vzorkách dychu zdravých dobrovoľníkov pričom sa podarilo identifikovať efekt vplyvu vodných pár v dychu a časový efekt skladovania vzorky dychu v Tedlarovom sáčku (Tedlar bag - SKC Inc, Eighty Four, PA, USA).

Na základe analýzy týchto experimentov sa podarilo sa dosiahnúť nové výsledky v oblasti modelovania meraní koncentrácie izoprénu v dychu. V pripravovanom článku sú prezentované výsledky týkajúce sa charakterizácie variability nezávislých PTR-MS meraní koncentrácie izoprénu v dychu (within sample distribution). Na základe poznania procesu merania pomocou PTR-MS a metódy výpočtu koncentrácie z nameraných údajov bola navrhnutý model pre pravdepodobnostné rozdelenie koncentrácie izoprénu, ktoré je proporcionálne rozdeleniu podielu dvoch nezávislých náhodných premenných s Poissonovým rozdelením. Tento teoretický model bol overovaný porovnaním s empirickými distribučnými funkciami vypočítanými z nameraných údajov získaných v rozsiahlom experimente v laboratóriu Medical University Innsbruck (17 nezávislých dychových skúšok meraných nezávisle a opakovane počas 1 mesiaca na zdravom dobrovoľníkovi, pričom z každého výberu (sáčku s odobratým dychom) bolo realizovaných 97 opakovaných meraní koncentrácie izoprénu). Empirické distribučné funkcie boli porovnávané aj s jednoduchším normálnym a log-normálnym modelom pravdepodobnostného rozdelenia.

V roku 2007 sa Mgr. Barbora Arendacká počas jednomesačného pobytu v Medical University Innsbruck (jún 2007) podieľala na príprave štatistických analýz pre článok skúmajúci vzťah koncentrácie izoprénu v dychu na veku, cholesterole, BMI a pohlaví u zdravej populácie.

Počas pobytu Konrada Schwarza (Medical University Innsbruck) v Bratislave (september 2007) sme sa sústredili na výskum vplyvov na neistotu merania koncentrácie prchavých organických látok v dychu predovšetkým vzhľadom na obsah vody vo vzorke, efekt času a efekt automatického zberu dát pomocou autosamplera pri meraniach pomocou PTR-MS. Navrhnutá bola vylepšená metóda výpočtu koncentrácie organických zložiek dychu na základe meraní vybraných substancií dychu (pre zvolené "mass-to-charge ratio"), ktorá koriguje efekt prítomnosti vody v dychu.

Počas pobytu Clemensa Agera (Medical Universit Innsbruck) v ÚM SAV (november 2007) boli navrhnuté a preskúmané metódy a algoritmy na analýzu meraní pomocou GC-MS (Gas Chromatography - Mass Spectrometry). Navrhnuté boli nové algoritmy na odstránenie efektu posunutej základnej čiary v nameraných spektrách GC-MS.

Prínos spolupráce pre SR

Účasť v bilaterálnom projekte SK-AT priniesla zvýšené možnosti na uskutočnenie mobility predovšetkým pre mladých vedeckých pracovníkov a doktorandov, ktorí sa podieľali na riešení spoločného medzinárodného projektu BAMOD. Získavali tak nové cenné skúsenosti s fungovaním zahraničných vedeckých inštitúcii ako aj skúsenosti s organizáciou práce na medzinárodných projektoch.

Publikácie

• ARENDACKÁ, B. - SCHWARZ, K. - ŠTOLC JR, S. - WIMMER, G. - WITKOVSKÝ, V.: Variability issues in determining concentration of isoprene in human breath by PTR-MS. In: Breath Analysis Summit. Cleveland, Ohio, USA, November 1-3, 2007. Poster and oral presentation.
  
• KUSHCH, I. - ARENDACKÁ, B. - ŠTOLC, S. - MOCHALSKI, P. - FILIPIAK, W. - SCHWARZ, K. - SCHWENTNER, L. - SCHMID, A. - DZIEN, A. - LECHLEITNER, M. - WITKOVSKÝ, V. - MIEKISCH, W. - SCHUBERT, J. - UNTERKOFLER, K. - AMANN, A.: Breath isoprene - aspects of normal physiology related to age, gender and cholesterol profile as determined in a PTR-MS study. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Submitted 2007
  
• ARENDACKÁ, B.: Analýza vydychovaných plynov za účelom detekcie rakoviny. DATASTAT 2006, 4.9.-7.9.2006, Kozov, ČR
• CIMERMANOVÁ K.: Analýza vydychovaných plynov. Štatistické charakteristiky vybraných plynných komponentov vydýchnutého vzduchu meraného pomocou PTR-MS. Konferencia ODAM 2006, 7.9.-8.9.2006, Olomouc, ČR. Prednáška
• CIMERMANOVÁ, K: Statistical characteristics of selected volatile compounds in breath samples measured by PTR-MS. In: International scientific meeting Breath Analysis in Physiology and Medicine, International Association for Breath Research, 4.9.-5.9.2006, Praha, ČR
• WITKOVSKÝ, V. - CIMERMANOVÁ, K.: Testovanie zhodnosti stredných hodnôt vzoriek dychu pre detekciu rakoviny pľúc. In: J. Hartmann, J. Michálek, editors, XVII. letní škola biometriky. Biometrické metody a modely v současné vědě a výzkumu. Lednice, ČR, 21. - 25. 8., 2006, 433-442.